安慰剂有时比真的药还管用?那我们干脆吃安慰剂不就得了!

摘要: (妲拉/译)双盲安慰剂对照试验是测试药物有效性的黄金法则,但过去几年来,医生们注意到了一种奇怪的趋势:能够顺

11-13 19:10 首页 果壳网

作者:Brian Resnick 

翻译:妲拉

双盲安慰剂对照试验是测试药物有效性的黄金法则,但过去几年来,医生们注意到了一种奇怪的趋势:能够顺利通过这种测试的止痛新药正变得越来越少。

在双盲试验中,医患双方都不知道哪些病人使用的是真正有效的药物,哪些病人用的是无效的安慰剂。最后,研究者会比较两个试验组的情况,如果药物组报告的改善情况明显优于对照组,那么我们就可以认为这种药的确有价值。

1996年,当研究者刚刚开始深入了解止痛药临床试验的时候,他们发现,平均来说,药物组中报告称疼痛有所缓解的患者比对照组多27%。但是到了2013年,这个数字下降到了9%。

这样的趋势并不意味着现在的新药比以前的更差,而是因为“安慰剂效应正在随着时间的推移逐渐增强”,不过这一现象仅仅出现在美国,加拿大麦吉尔大学疼痛研究者杰弗里?莫吉尔(Jeffrey Mogil)解释道。他是该论文的共同作者。而且安慰剂效应的增强并不仅限于止痛药领域,在抗抑郁药和精神病药物的研究中,人们也观察到了类似的现象。

图片来源:Javier Zarracina/Vox

“安慰剂效应是所有科学领域中最有趣的现象,”莫吉尔说,“它正好位于生物学和心理学的交界处。”而且很多事情都与安慰剂效应有关,从我们看到的药品广告,到医患互动,再到临床试验的时长。

安慰剂效应的互动机制非常复杂,过去15年来,科学家一直在深入研究它的方方面面。他们发现,这些“糖丸”比我们预想的更奇怪,也更有用。针对安慰剂的新研究让我们从新的角度去理解,针灸、灵气之类的替代疗法为什么能够帮助某些人。在此基础之上,未来我们或许能够减少止痛药的处方剂量,遏制在美国愈演愈烈的阿片类物质滥用。

最诱人的是,既然科学告诉我们,有时药物和安慰剂几乎同样有效,那么何不好好利用这一点呢?

安慰剂效应

是一组交叉叠加的现象组合

信念是人类已知的最古老的药物。千百年来,医生、照护者和疗愈者都深知,装模作样的治疗完全能够赢得顾客的欢心。托马斯?杰斐逊就曾赞叹过善用安慰剂的天才。“我认识的最成功的一位医生信誓旦旦地告诉我,他用过的面包捏成的药丸、染色的水滴和胡桃木烧的灰,比其他所有药加起来还多,”杰斐逊在1807年写道,“他真是一位值得嘉奖的骗子。”

事到如今,安慰剂——placebo,这个词在拉丁文里的意思是“我应当取悦”——已经不再仅仅是“值得嘉奖的骗子”。

哈佛大学的特德?卡普特查克(Ted Kaptchuk)是安慰剂领域的世界一流专家,在一次访谈中他告诉我,针对安慰剂效应的研究旨在“找出医学中那些被忽略的因素”。“它们常常被优秀的药物和疗法的光芒掩盖。安慰剂效应代表着与药物有关的所有外部因素,包括仪式感、象征符号以及医患互动。”

而且,安慰剂效应不是孤立的现象。“我认为安慰剂效应是一系列不同现象的松散组合,它们只是共同分享这个名字,”前NIH生物伦理学家富兰克林?米勒(Franklin Miller)曾编撰过一本这方面的著作,他表示,“我们早晚会废弃这个暧昧不清的名字。”然后,他更加深入地介绍了组成安慰剂效应的各个元素。

安慰剂效应的某些特征已经成为众所周知的常识,而另一些特征却相当令人挠头。现在我们从最简单的部分开始。

1.回归平均值

患者第一次去看医生或者参加临床试验的时候,他们的症状可能相当严重。不过随着病程的自然发展,有的症状可能自行好转。比如说,在抑郁症的临床研究中,科学家发现,即使不用任何药物和安慰剂,也有大约三分之一的患者会好转。换句话说,时间本身就是一种疗效卓著的安慰剂。

糖丸和有效的药物都可能改变患者对自身症状的感受。图片来源:Javier Zarracina/Vox

2.证实偏见

患者在接受治疗时总会期待病情好转,所以他们关注的重点会发生变化。他们会更加留意病情好转的信号,同时忽略恶化的征兆。(霍桑效应也会带来一些影响:如果我们知道有人在观察自己,那么我们就会改变自己的行为。)

3.期望和学习

我们从生活经验中学到的因果关系也会助长安慰剂效应。我们都知道,吃对了药,病就会好。哪怕吃下的是安慰剂,我们依然会调取、重温以前的记忆。

马里兰大学的医生兼研究者露阿娜?科洛卡(Luana Colloca)一直在研究这种现象。他们的试验通常是这样的:科洛卡给受试者接上电击仪,释放较强的电流时,她将一道红光打在受试者面前的屏幕上;而释放的电流较弱时,打出的则是绿光。试验进行到尾声时,如果受试者看到绿光,他就会觉得这次电击不太疼,哪怕实际上电流强度已经调到了最高档。

这个试验告诉我们:周围环境中的线索会影响我们对疼痛和药物的响应。比如,吗啡会直接影响脑内的神经化学受体,吗啡的效果很强,你可能会对它上瘾。如果你知道专业的医护人员正在给你用吗啡,那么它的止痛效果还会进一步放大。

研究表明,如果采用隐藏式的自动泵给术后患者注射止痛药,那么要达到同样的镇痛效果,需要的剂量是护士公开注射给药的两倍。所以,知道自己用了止痛药,看起来这真的会影响我们对药效的感知。

亲眼看到吗啡注入身体,那么它的镇痛效果会来得更快、更强。原图来源:Colloca Luana,Lopiano Leonardo,Lanotte Michele et al. Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinsons disease.[J] .Lancet Neurol, 2004, 3(11): 679-84.

这项研究还暗示着假手术(医生会制造一些切口,但不采取任何实质性的行动)的安慰剂效应比药丸更强。2014年,一篇针对安慰性手术的系统性综述发现,假手术的“有效率”高达75%。而对于止痛类手术来说,一个荟萃分析发现,从本质上说,真手术和假手术的结果并无区别。

反安慰剂效应的确存在:负面的期望会让人们的感觉变得更糟。有的研究者认为,这正是无麩质膳食风行一时的原因。人们觉得含麩质的食物吃了不好,于是当你吃了这些食物,果然就觉得不舒服了,哪怕从生理上说,你可能对麩质并不敏感。

4.药理学条件反射

从这里开始,事情变得有些古怪了。

科洛卡做过很多为期数天的试验,试验期间,患者会服用某种止痛药或者治疗帕金森症的药。某一天开始,她会偷偷地把患者吃的药换成安慰剂。然而奇怪的是,受试者依然能感觉到疗效。

此时试验进行到了第五天,安慰剂在大脑中激发的响应和真正的药物十分相似。“你可以看到,患者脑部与慢性疼痛和慢性精神病相关的区域”表现出和吃药时类似的响应,她说。比如说,把抗帕金森症的药物换成安慰剂以后,患者脑部单个神经元的响应依然和前几天一模一样。

这是怎么回事?奥秘在于学习。就像巴甫洛夫的狗学会了把铃声和食物联系在一起,所以听到铃响就开始分泌唾液;我们的大脑也学会了把吃药和缓解联系在一起,所以只要吃了药,大脑就会分泌特定的化学物,促进病情的缓解。

吃药-缓解,大脑通过学习记住了二者之间的联系;研究者用安慰剂取代了药物以后,大脑仍会制造出同样的化学物。图片来源:Javier Zarracina/Vox

不过,这种药理学条件反射的起效范围是有限制的:试验中使用的药物必须作用于大脑的自然进程。“你可以通过这种条件反射缓解疼痛,因为大脑拥有内生的镇痛机制。”米勒表示。止痛药会激活脑内的阿片系统,服用你以为的止痛药也会激活这套系统(但程度较轻)。

另一些研究表明,安慰剂效应的作用范围可能不仅限于大脑。

在2012年的一项研究中,受试者每天都要喝一杯甜饮料,同时吃一片含有免疫抑制剂的药,持续数天。然后到了某一天,药丸被悄悄换成了安慰剂,但受试者的身体依然会呈现免疫响应下降的状态。他们的身体已经学会了将甜饮料和白介素(大脑之外的很多细胞都会制造这种人体免疫系统的关键蛋白质)分泌减少联系在一起。

研究者利用甜饮料建立安慰剂抑制免疫响应的条件反射。图片来源:Javier Zarracina/Vox

这类试验结果表明,“我们讨论的是一种神经生物学现象”,科洛卡说。

5.社会学习

如果研究参与者看到其他患者在接受了安慰剂治疗后有所好转,那么当他们自己接受安慰剂后,也会产生更强的安慰剂效应。

6.人情联结

肠易激综合征是一种很难治的病。痛苦的胃痉挛让患者筋疲力尽,目前我们还没有找到什么有效的疗法,而且医生也并不确定这种病的生理源头。

不明内情的人可能会觉得这种无伤大雅的小病“完全出自想象”,或者是找不到其他病因时胡乱安上的名头。2008年,哈佛大学的特德?卡普特查克和同事做了一个试验,来观察一些常见的无形因素(例如温暖和同情)是否能改善患者的感受。

在这个试验中,260位受试者分成了三组。第一组会接受假的针灸,而且治疗师会多花一些时间了解患者的生活和苦痛。治疗师会安慰患者,告诉他们“我能理解IBS对你来说有多痛苦”。第二组受试者也会接受假针灸,但治疗师基本不说话。第三组患者则只是排在接受治疗的等待名单上。

为期三周的试验结束时,结果显示,温暖友好的针灸师缓解症状的效果更好。“这样的结果意味着,温暖、同情、长时间的互动、关于积极预期的交流等因素或许真的能够显著影响临床结果。”研究者总结道。

与冷漠的照护者相比,充满关爱的照护者能激发更强的安慰剂效应。图片来源:Javier Zarracina/Vox

这或许是安慰剂效应最不为人所知的一面:带来安慰的不仅仅是药丸,还有服药的环境、给药的人——以及与这一切相关的固定流程和偶然事件。


安慰剂能做什么

不能做什么

那些介于生理和心理之间的症状似乎最容易受到安慰剂效应的影响。

2010年的一篇系统性综述回顾了202项涉及安慰剂组和空白对照组(既不使用安慰剂也不使用有效药物)比较的药物试验,结果发现,与吸烟、痴呆、抑郁*、肥胖、高血压、失眠和焦虑等病症相比,安慰剂对疼痛、恶心、哮喘和恐惧症等的“疗效”似乎更加明显。(*但另一篇针对抑郁症药物的文献综述却发现,与空白对照组相比,安慰剂的确有一定效果。)

“看起来似乎是这样的:安慰剂引发的心理过程和脑活动过程,类似我们在演化中发展出来的某些机制。”科罗拉多大学博尔德分校神经学家托尔?韦杰(Tor Wager)与其他研究者合作撰写过多篇关于安慰剂的重要神经学论文,他说:“以疼痛为例,要是你踩到了某件锋利的物品,你会觉得脚疼。那么,接下来你会作何反应?如果你正忙着逃脱敌人的袭击,那么你根本就不希望疼痛来打扰你,这样你才能继续跑下去。”

换个角度去想:安慰剂改变的是我们对症状的体验,而不是症状背后的根源。

2011年的一项研究巧妙地说明了这一点。在这项试验中,研究者将哮喘患者随机分成四组:第一组会得到一支沙丁胺醇吸入器,这种药能扩张呼吸道;第二组得到的是填充了安慰剂的吸入器;第三组则会接受“假”针灸(针头在触到皮肤之前会缩回去);第四组什么也没有。研究者从两种角度分别评估患者的肺功能:一种是患者对哮喘症状的自我报告,另一种则是对肺功能的客观测量。

如果只看自我报告的结果,你会发现安慰剂、沙丁胺醇和假针灸似乎同样有效。但客观测量结果却表明,只有沙丁胺醇实实在在地改善了呼吸道的畅通程度。

左图为患者对不同介入方式效果的主观评估(%),右图为不同介入方式带来的FEV变化(FEV是衡量肺功能的一种指标)。原图来源:Wechsler Michael E,Kelley John M,Boyd Ingrid O E et al. Active albuterol or placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma.[J] .N. Engl. J. Med., 2011, 365(2): 119-26.

安慰剂效应改善的可能只是患者的自我报告,但这并不意味着它没有价值。很多疾病的患者很高兴能有更多机会忽视自己的症状。

“所有可客观评估的疾病或多或少都有一些无法客观评估的元素,包括癌症甚至心脏病。”卡普特查克说。这些症状正是安慰剂疗法的首要目标。

安慰剂只能改善那些能够通过我们的意识来调节的症状。“安慰剂的条件反射当然有其局限。”米勒说。比如说,无论如何你也无法用安慰剂的条件反射来替代化疗,因为我们的身体无法制造能杀死癌细胞的化学物。


安慰剂如何影响大脑

过去15年来,关于安慰剂如何影响大脑,科学家做出了一些非常有趣的发现。

“在我刚开始研究安慰剂效应的时候,它看起来简直像是魔法——出于某种神秘的原因,你的大脑居然会模仿某种药物响应,”韦杰说,“过去15年来,这个领域最大的变化在于,神经学家开始揭露安慰剂效应背后的神经学机制。”

研究者发现,安慰剂实际上能够促进脑内阿片和其他内啡肽(镇痛化学物)的释放。其他发现包括:

  • 能够抵消阿片效果的药物(例如纳洛酮)同样能够中和安慰剂效应,这意味着安慰剂的确会影响大脑天然的疼痛管理通路。

  • 中脑导水管周围灰质是掌管疼痛的关键脑区,在安慰剂作用下,这片区域会变得更加活跃。与此同时,负责疼痛响应的脊髓区则会遭到抑制,这意味着安慰剂抑制的不仅仅是痛觉,还有我们对疼痛的感知。

  • 安慰剂对阿尔茨海默症患者的效果不太理想,这可能是因为他们的额叶发生了退化,而额叶掌管着我们对世界的主观体验。

韦杰说,目前我们对这些东西的理解还远远称不上完善。比如说,研究者还没有弄清大脑如何处理疼痛。安慰剂效应牵涉到的诸多脑区与情绪同样有关。所以,我们还不知道安慰剂抑制的到底是我们的痛觉,还是大脑对疼痛的诠释。(很多神经学研究中都会出现某个脑区被“点亮”的情况,但我们真的很难弄清这种现象到底意味着什么。)

“所以认真说来,通过这些研究,我们能够得出的结论无非是‘安慰剂会影响你对疼痛的感受’,诸如此类,”韦杰说,“但疼痛对你意味着什么?在不同的情况下,大脑会得出不同的结论,而这个问题的答案是安慰剂是否起效的关键所在。”


明知道吃的是糖丸

还是会感觉好转

数十年来,卡普特查克一直在研究安慰剂效应,但欺骗带来的负疚感困扰着他。安慰剂研究长期依赖于双盲试验,这种方法能够确保科学的准确性,但患者却被蒙在鼓里,他们完全不知道自己接受的到底是药物还是安慰剂。

“大约五年前,我告诉自己,‘我厌倦了研究中的欺骗和小把戏’。”他说。他很想知道,要是告诉病人他们用的是安慰剂,这些安慰剂还能起效吗?

通过随机对照试验,卡普特查克最终发现,对于某些顽固慢性病(包括肠易激综合征和腰痛)的患者来说,哪怕医生公开承认给他们的药丸实际上就是糖丸,患者的症状也会有所改善。于是他开始觉得,慢性疲劳或许是安慰剂研究的下一个理想目标,这种症状难以准确定义,也很难治疗,但的确令人身心俱疲。

“病人告诉我们,这很疯狂,”他说,“医生们也认为这很疯狂。但我们就这么做了,而且的确得到了好的结果。”

图片来源:Javier Zarracina/Vox

卡普特查克的工作又为安慰剂效应增添了新的不解之谜。比如说,他告诉我们,就算病人并不期待正面的结果,安慰剂依然能够起效。“我的所有病人都曾多次求医。他们对好转并不抱任何希望,”他说,“因为在此之前,他们已经看过10个医生了。”

但科洛卡对这些结果却有不同的解释。她说,信念和期望是两回事,病人可能不相信这些药真的有用,但他们仍会不自觉地期待它起效。

她说,这是因为“吃药能治病,有人照顾就会好”的条件记忆深深镌刻在患者的脑子里。正是这样的记忆带来了期望,进而诱发了大脑的镇痛响应。而这一切可能完全发生在意识的层面以下。


安慰剂治疗

能融入主流医学吗?

在撰写本文的过程中,我采访的几位研究者普遍乐观地认为,这些发现能够用于临床。当然,我们还有很多工作要做,而且某些发现会比另一些更容易落地。比如说,我们可以试着从这里开始:提醒医生,只要在接待病人的时候多一点温暖和关心,就足以缓解病人的痛苦。

科洛卡希望利用安慰剂效应帮助千百万深受慢性疼痛折磨的人,减少阿片类药物剂量的同时保证同样的疗效,因为过量的药物不但效果不佳,而且可能带来生命危险。

NIH的米勒表示,现在就试图利用安慰剂来降低药物剂量未免有些操之过急。这方面的研究还不够完善,比如说,目前进行的都是一些短期研究,而且受试者都是健康的志愿者,而不是真正的病人。

“我们还有很多东西没有弄清楚。”他说。比如说安慰剂的副作用:既然安慰剂能模仿药物的效果,那么它也会模仿药物的副作用。“如何在保证疗效的同时最大限度地减轻副作用的负担,我们还没有做过这方面的研究。”

卡普特查克表示,从更广泛的层面上看,多年来研究者一直把安慰剂看作是阻碍我们制造出更好药物的绊脚石。但实际情况绝不是这样。“从本质上说,安慰剂更像是容纳药物畅游其中的海洋,”他说,“希望有朝一日,我的研究能从医学的艺术变成医学的科学。”(编辑:odette)


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